Istraživači iz Toronta otkrili popravku ljudske DNK nuklearnom metamorfozom

Uspješnost nekih nacija temelji se na privlačenju pameti iz drugih zemalja – na fotografiji Mia Stanić (diplomant UNSA, prva s lijeve strane), Razqallah Hakem, Mitra Shokrollahi, Karim Mekhail, Anisha Hundal.

-Istraživači sa Univerziteta u Torontu otkrili su mehanizam popravke DNK koji unapređuje razumijevanje kako ljudske ćelije ostaju zdrave i koji bi mogao dovesti do novih tretmana za rak i preranog starenja.

Studija, objavljena u časopisu Nature Structural and Molecular Biology, također baca svjetlo na mehanizam djelovanja nekih postojećih lijekova za kemoterapiju .

“Mislimo da ovo istraživanje rješava misteriju o tome kako se dvostruki lanac DNK lomi i nuklearna ovojnica povezuje za popravak u ljudskim stanicama”, rekao je profesor Karim Mekhail , glavni istraživač studije i profesor laboratorijske medicine i patobiologije na U of T’s Temerty Medicinski fakultet.

“Također čini mnoga ranije objavljena otkrića u drugim organizmima primjenjivima u kontekstu popravke ljudske DNK, što bi trebalo pomoći znanosti da se kreće još brže.”

Dvolančani prekidi DNK nastaju kada su ćelije izložene zračenju i hemikalijama, i kroz unutrašnje procese kao što je replikacija DNK. One su jedna od najozbiljnijih vrsta oštećenja DNK, jer mogu zaustaviti rast ćelija ili ih dovesti do prenapona, potičući starenje i rak.

Novo otkriće, napravljeno u ljudskim ćelijama iu saradnji s profesorom Razqallahom Hakemom , istraživačem na Univerzitetskoj zdravstvenoj mreži i profesorom na Temerty Medicine, proširuje prethodna istraživanja o oštećenju DNK u kvascu od strane Mekhaila i drugih naučnika.

U 2015. godini, Mekhail i saradnici su pokazali kako motorni proteini duboko unutar jezgre ćelija kvasca prenose dvolančane prekide do kompleksa proteina koji su slični bolnici “DNK” ugrađenih u nuklearni omotač na rubu jezgre.

Druge studije su otkrile povezane mehanizme tokom popravke DNK kod muha i drugih organizama. Međutim, naučnici koji istražuju slične mehanizme u ljudskim i drugim ćelijama sisara prijavili su malu ili nikakvu mobilnost DNK za većinu prekida.

“Znali smo da su proteini nuklearnog omotača važni za popravak DNK u većini ovih organizama, pa smo se pitali kako objasniti ograničenu pokretljivost oštećene DNK u stanicama sisara”, kaže Mehail.

Odgovor je i iznenađujući i elegantan.

Kada je DNK unutar jezgre ljudske stanice oštećena, specifična mreža mikrotubulskih filamenata formira se u citoplazmi oko jezgre i gura jezgrinu ovojnicu. To dovodi do stvaranja sićušnih cjevčica, ili tubula, koji dopiru do jezgre i hvataju većinu dvolančanih prekida.

„To je kao da prsti guraju balon“, kaže Mehail. “Kada stisnete balon, vaši prsti formiraju tunele u njegovoj strukturi, što tjera neke dijelove vanjske strane balona u sebe.”

Dalja istraživanja autora studije detaljno su opisali nekoliko aspekata ovog procesa. Enzimi koji se nazivaju kinaze odgovora na oštećenje DNK i tubulin acetiltransferaza su glavni regulatori procesa i potiču formiranje tubula.

Enzimi talože hemijsku oznaku na određenom dijelu filamenata mikrotubula, što ih uzrokuje da regrutuju sićušne motorne proteine ​​i potiskuju nuklearni omotač. Posljedično, proteinski kompleksi koji potiču popravak guraju omotač duboko u jezgro, stvarajući mostove do prekida DNK.

“Ovo osigurava da jezgro prolazi kroz oblik reverzibilne metamorfoze, omogućavajući ovojnici da privremeno infiltrira DNK kroz jezgro, hvatajući i ponovno povezujući slomljenu DNK”, kaže Mehail.

Nalazi imaju značajne implikacije za neke tretmane raka.

Normalne ćelije koriste tubule nuklearnog omotača za popravku DNK, ali čini se da su ćelijama raka potrebniji. Kako bi istražio potencijalni utjecaj mehanizma, tim je analizirao podatke koji predstavljaju preko 8.500 pacijenata s različitim vrstama raka. Potreba je bila vidljiva kod nekoliko karcinoma, uključujući trostruko negativan rak dojke, koji je vrlo agresivan.

“Postoji ogroman napor da se identifikuju novi terapijski putevi za pacijente s rakom, a ovo otkriće je veliki korak naprijed”, kaže Hakem , viši naučnik u UHN-ovom centru za rak princeze Margaret i profesor na odsjeku za medicinsku biofiziku i odsjeku U of T. laboratorijske medicine i patobiologije.

“Do sada, naučnici su bili nejasni u pogledu relativnog uticaja nuklearnog omotača na popravku oštećene DNK u ljudskim ćelijama. Naša suradnja je otkrila da faktori ciljanja koji moduliraju nuklearni omotač za popravak oštećene DNK efikasno sputavaju razvoj raka dojke”, kaže Hakem.

Kod agresivnog trostruko negativnog karcinoma dojke, postoje povišeni nivoi tubula, vjerovatno zato što imaju više oštećenja DNK nego normalne ćelije. Kada su istraživači izbacili gene potrebne za kontrolu tubula, ćelije raka su bile manje sposobne da formiraju tumore.

Jedan lijek koji se koristi za liječenje trostruko negativnog raka dojke je klasa lijekova koji se nazivaju PARP inhibitori. PARP je enzim koji se veže i pomaže u popravljanju oštećene DNK. PARP inhibitori blokiraju enzim da izvrši popravku, sprečavajući da se krajevi dvolančanog prekida DNK u ćelijama raka ponovo povežu jedni s drugima.

Ćelije raka na kraju spajaju dva slomljena kraja koji nisu dio istog para. Kako se stvara više neusklađenih parova, rezultirajuće strukture DNK postaju nemoguće za ćelije da kopiraju i podijele.

“Naša studija pokazuje da sposobnost lijeka da pokrene ove neusklađenosti ovisi o tubulima. Kada je prisutno manje tubula, ćelije raka su otpornije na PARP inhibitore”, kaže Hakem.

Partnerstvo među istraživačima u različitim oblastima bilo je od suštinskog značaja za nalaze u ćelijama raka. Studija naglašava važnost međudisciplinarne saradnje, kaže Mekhail.

“Snaga mozga iza svakog projekta je ključna. Svaki član tima se računa. Takođe, svaki pravi saradnik dodat u istraživački projekat sličan je sticanju još jednog doktorata iz nove specijalnosti; to je moćno,” kaže on.

Mehail napominje da je otkriće relevantno i za stanja preranog starenja poput progerije. Rijetko genetsko stanje uzrokuje brzo starenje u prve dvije decenije života, što obično dovodi do rane smrti.

Progerija je povezana sa genom koji kodira lamin A. Mutacije ovog gena smanjuju krutost nuklearnog omotača. Tim je otkrio da je ekspresija mutantnog lamina A dovoljna da izazove tubule, koje su agensi koji oštećuju DNK dodatno pojačali. Tim smatra da čak i slab pritisak na nuklearni omotač podstiče stvaranje tubula u stanicama koje prerano stare.

Nalazi sugeriraju da kod progerije popravak DNK može biti ugrožen prisustvom previše ili loše reguliranih tubula. Rezultati studije također imaju implikacije na mnoga druga klinička stanja, kaže Mehail.

„Uzbudljivo je razmišljati o tome kuda će nas ova otkrića dalje odvesti,“ kaže Mehail. „Imamo odlične kolege i nevjerovatne pripravnike ovdje u Temerty Medicine i u našim partnerskim bolnicama. Već radimo na tome da pratimo ovo otkriće i koristimo naš rad za stvaranje novih terapija.”

Ovo istraživanje podržali su Kanadski instituti za zdravstvena istraživanja, Kraljevsko društvo Kanade, Univerzitet u Torontu i bolnica Princeze Margaret, Univerzitetska zdravstvena mreža – objavio je Univerzitet u Torontu.

• Dr Edhem Čustović informisao je javnost da je Mia diplomirala na Univerzitetu u Sarajevu i doktorirala na Univerzitetu Heildelberg, Njemačka 2019. Godine 2020 postala je docent na Univerzitetu u Torontu.